Etude De L’implication Des Gènes Du Métabolisme Des Xénobiotiques : Gst, Mdr1, Cyp3a5, Ugt1a1 Et Ts Dans La Survenue Du Cancer Colorectal Dans La Population De L’ouest Algérien

Résumé: En Algérie, les cancers colorectaux (CCR) sont en troisième position après ceux du poumon et de la vessie chez l’homme et ceux du sein et du col utérin chez la femme. Les gènes considérés comme ayant une implication significative dans la mise en place du processus de cancérisation sont les oncogènes, les anti-oncogènes, les gènes de réparation de l’ADN et les gènes du métabolisme des xénobiotiques. Les xénobiotiques sont des molécules étrangères à l’organisme dont font partie les médicaments, les polluants de l’eau ou de l’atmosphère, les additifs alimentaires et certains composés naturels des aliments. De nombreux xénobiotiques sont potentiellement carcinogènes et font l’objet d’une métabolisation dans l’organisme au cours de laquelle interviennent de nombreuses enzymes. L’objectif de ce travail est de rechercher d’éventuelles associations entre les polymorphismes des gènes du métabolisme et du transport des xénobiotiques : GSTM1, GSTT1, GSTP1 (313A>G et 341C>T), CYP3A5 6986A>G, MDR1, UGT1A1((TA)6>(TA)7 et -3156 G>A), TS (2R>3R et délétion/insertion de 6pb) et la survenue du CCR sur une population constituée de 99 malades et 101 contrôles, tous originaires de l’Ouest Algérien. Aucune relation d’association entre les polymorphismes des gènes GST, CYP3A5, MDR1, UGT1A1 et la survenue du CCR n’a été retrouvée dans notre population suggérant ainsi l’intervention d’autres mécanismes dans le processus de cancérisation autres que ces gènes. En revanche, une association entre le polymorphisme délétion/insertion de 6pb du gène de la thymidylate synthétase (TS) et la survenue du CCR a été retrouvée dans notre population. En effet, les individus porteurs de l’insertion 6pb (allèle 6pb) dans le gène de la TS avaient plus de risque de développer un CCR que les individus présentant la délétion de 6pb (allèle 0pb) (OR=1.92, p=0.018). De plus, une différence statistiquement significative a aussi été retrouvée entre les cas et les contrôles concernant les génotypes, suggérant que les deux génotypes 0pb/6pb et 6pb/6pb sont associés à un plus haut risque de CCR. La TS est une enzyme capitale dans la biosynthèse de la thymidine requise pour la synthèse et la réparation de l’ADN. Elle intervient aussi dans le métabolisme des folates, connus pour leur rôle protecteur vis-à-vis du CCR. Ce polymorphisme délétion/insertion de 6pb, bien que siégeant dans la région 3’UTR non codante du gène de la TS pourrait affecter la stabilité ou la structure secondaire de l’ARNm de la TS régulant de ce fait le taux d’expression de cette enzyme. Nos résultats suggèrent que l’insertion de 6pb serait corrélée à une plus faible activité de la TS augmentant de ce fait la susceptibilité à développer le CCR via une déficience dans le métabolisme des folates. De plus, un manque de reserve en thymidine du à la diminution du taux de TS entrainerait probablement la cellule sur une voie de cancérisation à cause de l’incorporation d’uracile au lieu de la thymine dans la chaine d’ADN.Par ailleurs, les enzymes codées par ces gènes peuvent moduler la réponse et/ou la toxicité à des molécules utilisées dans la chimiothérapie du CCR comme le 5Fluorouracile, l’Irinotécan ou l’Oxaliplatine. Ce premier travail nous ouvre donc des perspectives intéressantes dans la recherche de corrélations entre certains polymorphismes et la survenue d’autres pathologies mais aussi la réponse individuelle à la chimiothérapie du CCR.

Publié dans la revue: