Etude Docking Et Synthèse De Dérivés De Xanthone : Voie D'accès À De Nouveaux Inhibiteurs De L'α-glucosidase

Résumé: Ce travail de thèse comporte deux parties ; la première décrit un criblage virtuel basé sur le docking moléculaire d’une chimiothéque de dérivés de xanthone dans le site actif de l’α-glucosidase. En se basant sur les résultats de cette première partie, nous avons procédé à la synthèse et l’évaluation de l’activité inhibitrice de dérivés de xanthone sulfonamide . L’étude docking sur un ensemble de 189 dérivés de xanthones a été menée dans le but de comprendre le mode d’interaction de ces composés vis-à-vis de l’α-glucosidase (PDB ID : 3L4W) et de sélectionner ceux représentant une bonne affinité avec les résidus du site actif. Cette étude a été assistée par le programme Molegro Virtual Docker (MVD) en utilisant MolDock Score comme algorithme de recherche et MolDock Score comme fonction de score. L’efficacité du protocole combinant ces paramètres a été validée avec une simulation de re docking avec un RMSD de 0.3 Å. L’analyse des modes d’interaction des vingt meilleurs dérivés de xanthone « top scoring » révèle l’affinité favorable des xanthone sulfonamide avec les residus du site actif en comparaison avec l’inhibiteur de référence «Miglitol ». La deuxième partie de ce travail concerne la synthèse de quelques dérivés de xanthones sulfonamide issus de la première étude, l’évaluation de leurs potentiel inhibiteur vis-à-vis de l’α-glucosidase suivie d’une étude cinétique enzymatique montrant le caractère non compétitif de l’effet inhibiteur de ces composés actifs. Nous vons ensuite mené une étude docking de ces composés dans le site d’interaction de l’α-glucosidase de souche Saccharomyces cerevisiae utilisée pour les tests biologiques, dont sa structure 3D a été générée par homologie.

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