Recherche De Variants Génétiques De La Schizophrénie Et Trouble Bipolaire Chez Des Familles Consanguines En Algérie

Résumé: De nombreuses études ont affirmé l’existence d’une composante génétique forte et complexe dans le déterminisme des troubles psychotiques. Cependant, l’architecture génétique de ces troubles demeure peu comprise. Les études de GWAS (étude d'association pangénomique) réalisées ces dix dernières années n’ont permis d’identifier que quelques associations à faible effet, et la majeure partie de cette héritabilité reste inexpliquée, remettant ainsi en question l’hypothèse de « maladie commune-variants communs » pour un modèle faisant intervenir de très nombreux variants rares. Et ce, depuis la découverte récente de CNVs (Copy number variants) et leur association significative à la schizophrénie. Mais plusieurs études ont montré l’association de même CNVs à des pathologies différentes telles que l’autisme, le trouble bipolaire, le retard mental ou l’épilepsie, ce qui suggère un effet pléiotropique de ces mutations qui pourrait conduire à reconsidérer la nosologie actuelle. Enfin, certains de ces CNVs apparaitraient de novo, mais il existe peu d’études familiales, et aucune effectuée sur des pedigrees étendus pour préciser les relations génotype-phénotype au sein des familles. Notre travail a permis d’étudier quatre familles multigénérationnelles du nord-ouest de l’Algérie dans la région de Tlemcen, dans lesquelles coexistent des troubles psychotiques et de l’humeur et un taux élevé de consanguinité. Cette étude cas-témoin a concerné également une population témoin de la région de Tlemcen et a visé à caractériser de nouveaux variants génétiques rares responsables de l’apparition des troubles psychotiques. Ces familles ont fait l'objet d'enquêtes cliniques et généalogiques complètes et d’analyses pangénomiques réalisées au sein du laboratoire de génétique psychiatrique des Hôpitaux Universitaires de Genève. Une recherche pangénomique de CNV utilisant Agilent Human Genome CGH Microarray Kit 44K, a été achevée pour les quatre familles, et a porté sur 45 sujets dont 20 malades, ainsi que chez une population contrôle de 22 individus. Trois CNVs, qui n’ont jamais été rapportés à ce jour, ont été identifiés chez une des quatre familles et validés par deux techniques. Il s’agit de la Dup 4q26 (TRAM1L1), Del 16q23.1 (CLEC3A) et Del21q21 (MIR548X). Ces CNVs sont transmis par l’une ou l’autre lignée parentale, suggérant un effet cumulatif dans le risque de trouble psychotique. Des analyses complémentaires de liaison pangénomique utilisant une puce de GWAS (Illumina Human 660W-Quad v1.0 Breadchip) et de séquençage exomique complet (par Illumina GAIIx / HiSeq 2000) ont été réalisées chez certains individus apparentés, afin de rechercher d’autres mutations pouvant expliquer l’apparition du phénotype dans cette population. Ces analyses ont permis d’identifier de nouvelles mutations affectant des gènes candidats connus, le rs 9616915 (SHANK3) et le rs 136853 (CACNA1L) ont été caractérisés. Au total, ces familles particulièrement informatives ont permis d'identifier de nouveaux variants génétiques des troubles psychotiques. La recherche de ces mutations dans une population plus élargie de sujets atteints de schizophrénie et de trouble bipolaire serait utile pour valider ces données.

Publié dans la revue: