Étude De Réactions De Métallation D’aromatiques Par Des Bases Fortes Lithium-métal De Type Amidure ; N-arylation Subséquente Vers Des Composés Potentiellement Antitumoraux Et Anticancéreux

Résumé: Au cours de ce travail, nous avons réalisé la synthèse de nombreux hétérocycles en combinant la réaction de déprotométallation par la base Li-Zn, considérée comme un mélange 1:1 LiTMP-Zn(TMP)2, avec la N-arylation catalysée par le cuivre. Dans un premier temps, nous avons obtenu avec de bons rendements des bis-hétérocycles à partir d’hétérocycles à cinq chaînons avec différents azoles et benzoazoles en utilisant les deux réactions précédentes de manière séquentielle (sans purification des dérivés iodés intermédiaires). Cependant, cette méthode séquentielle appliquée aux méthoxypyridines a donné des rendements faibles et des produits inattendus. Pour celà, nous avons étudié et optimisé par la suite chaque étape de cette séquence. Ceci nous a amené dans un seconds temps à étudier la réaction de déprotométallation de méthoxypyridines et, dans le but de compléter l’étude sur la déprotométallation des pyridines substituées, de fluoropyridines. Les calculs théoriques des pKa des substrats étudiés, en utilisant la théorie fonctionnelle de la densité DFT, nous ont permis de rationaliser la régiosélectivité des réactions de déprotométallation. Nous avons ainsi obtenu différents dérivés monoiodés et diiodés avec d’excellents rendements. Cette étude nous a permis de mettre en évidence l’effet des groupements méthoxy et fluoro sur la régiosélectivité par rapport aux groupements chloro et bromo déjà étudiés au laboratoire. Ensuite, nous nous sommes intéressés à la N-arylation, deuxième étape de notre séquence. Une optimisation de cette réaction a été effectuée et les meilleures conditions ont été appliquées à notre séquence avec des bons rendements. Enfin, tous les produits N-arylés synthétisés dans cette thèse ont été testés pour leur activité anti-proliférative vis-à-vis du mélanome invasif. Une dizaine de produits ont montré une bonne activité, l’un d’eux (4h) présentant un IC50 de 7.1 µM.

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